GLIOBLASTOM - Anni Hofmann Stiftung

Prof. Dr. Rainer Glaß, Leiter der Neurochirurgischen Forschung, Klinik für Neurochirurgie, Klinikum der Universität München, Marchioninistr. 15 81377 München. Email: rainer.glass@med.uni-muenchen.de 

1. Quartal 2015 - Herr Prof. Dr. Glass

Die gehirneigenen Tumore (Gliome) sind zwar eine eher seltene Erkrankung, durch ihren schweren Verlauf und die sehr hohe Neigung zur Rezidivbildung gibt es unter den Gliompatienten aber weit überdurchschnittlich viele Todesfälle. Die malignen Gehirntumore, wie beispielsweise das Glioblastoma multiforme (GBM), sind in ihrer zellulären und genetischen Beschaffenheit extrem heterogen.

Sie enthalten eine hochaggressive Sub-Populationen von Zellen (sogenannte Gliom-stammzellen; GSZ), die nach derzeitigem Kenntnisstand wesentlich für die Therapieresistenz und Rezidivierung beim GBM verantwortlich sind. Die stammzellähnlichen Eigenschaften von GSC werden stark durch die Mikro-Umgebung (das Parenchym) im Gliom bestimmt und eine dieser parenchymalen Interaktionen ist Teil unserer aktuellen Forschungsarbeiten. In unseren Studien konnten wir beobachten, dass mesenchymale Stammzellen (Gewebsstammzellen des Körpers; MSC) im GBM anreichern und anti-tumorigene Effekte gegen GSC vermitteln.

Um neue Konzepte für die Gliomtherapie zu erstellen, klären wir derzeit den Signalweg dieser körpereigenen Tumorabwehr auf (so können die natürlichen tumorabwehrenden Moleküle für neue Behandlungen eingesetzt werden). Die Bestimmung dieser Signaltransduktionsmechanismen wird von uns mittels molekularbiologischer Methoden betrieben. Hier untersuchen wir das Genexpressionsprofil von humanen primären GBM Zellen, die entweder mit Faktoren aus MSC stimuliert wurden (dabei verabreichen wir den GBM Zellen Zellkulturüberstände von MSC, in die eine ganze Reihe noch unbekannte Moleküle sekretiert wurden) oder unter Kontrollbedingungen verblieben.

Den Signalweg zwischen MSC und GBM können wir unter sehr definierten experimentellen Bedingungen analysieren, da wir diese Kulturexperimente (in vitro Versuche) unter sogenannten Serum-freien Bedingungen abhalten (also ohne Zugabe eines gängigen Zellkultur-Agens, mit unbekannter Zusammensetzung). Hier haben wir beobachtet, dass MSC Mikrovesikel (Exosomen genannt) freisetzen, die die GSC in die Differenzierung treiben wodurch die GSC ihre aggressiven Eigenschaften (wie. Z.B. Fähigkeit zur Rezidivbildung und Therapieresistenz) weitgehend verlieren und in gewöhnliche Tumorzellen umgewandelt werden. Dies wird dadurch initiiert, dass die Exosomen genetische Informationen enthalten (mRNA und microRNA) die entweder direkt oder indirekt (über epigenetische Modulation der Exosomen-aufnehmenden Zelle, also der GBM Zelle) die Signalwege des Tumors beeinflussen. Mittels bioinformatischer Verfahren erhalten wir nun Modelle für die Signalwege in Tumorzellen (und GSC) aus zwei unterschiedlichen experimentellen Ansätzen: Zum einen haben wir die Gliomzellen dem gesamten Zellkulturüberstand aus MSC ausgesetzt (und alle genetischen Veränderungen in den Tumorzellen über einen Zeitverlauf von 72h eruiert, im Vergleich zu einer unstimulierten Kontrollgruppe). Zum anderen haben wir diese molekularbiologische Analyse auch bei Exosomen aus MSC, GBM-Zellen stimuliert mit Exosomen und Kontrollzellen durchgeführt. Mit diesem differenziellen Ansatz können wir nun die tumormodulierenden Charakteristika der Exosomen und der löslichen Moleküle aus MSCs aufklären. Dies ist beides wichtig, da MSC über sekretierte (lösliche) Faktoren ebenfalls Einfluss auf das Gliom nehmen. Hier kommt eine pro-tumorigene Eigenschaft der MSC zum Tragen - die MSC befördern die Viabilität von "normalen" Gliomzellen (unter serumfreien in vitro Bedingungen). Hier untersuchen wir nun die MSC-induzierten wachstumsfördernden Mechanismen in differenzierten GBM Zellen und bestimmen neue Ziele für die pharmakologische Tumortherapie. Insgesamt ist es uns bereits gelungen ganz wesentliche Teile unseres Forschungsprojekts erfolgreich zu bearbeiten (Arbeitspaket-1 und -3) und das Projekt um einen neuen Aspekt zu bereichern (im Arbeitspaket-2 erweitert werden nun auch Exosomen untersucht). Mit unseren Forschungsarbeiten können wir nun unsere Ziele auf molekularer Ebene angehen und GSC-supprimierende genetische Faktoren (z.B. microRNAs) therapeutisch einsetzen oder die pro-tumorigenen Signalmoleküle aus MSC blockieren.