GLIOBLASTOM - Anni Hofmann Stiftung

Abschlussbericht über die 1. Förderperiode 2013 - 2015

Frau Prof. Dr. Lamszus (Hamburg) mit dem Thema „Bedeutung des Hirntumormetabolismus für die Interaktion zwischen Tumorzellen und Hirngewebe“

Zusammenfassung
Das Projekt baute auf Vorarbeiten auf, in denen wir entdeckt hatten, dass die Expression von Enzymen des Pentosephosphatwegs (PPP) und der metabolische Flux durch den PPP sowie die Zellproliferation bei akuter Hypoxie herunterreguliert werden, wohingegen Glykolyseenzyme und glykolytischer Flux sowie die Zellmigration gesteigert werden. Bei Oxygenierung hypoxischer Zellen erfolgt ein umgekehrter enzymatischer Switch. In dem geförderten Projekt wurden nun detaillierte Untersuchungen zur Assoziation bzw. kausalen Verknüpfung von Glykolyse und PPP mit dem funktionellen Verhalten der Zellen durchgeführt. Übergeordnetes Ziel hierbei war es, therpeutische Ansatzpunkte zu identifizieren, um durch Eingreifen in den Tumorzellmetabolismus das aggressive - einerseits hochinvasive, andererseits hochproliferative - Verhalten der Tumorzellen zu inhibieren. Hauptergebnisse der Arbeiten sind folgende:

1. Die Assoziation zwischen PPP und Proliferation bzw. zwischen Glykolyse und Migration besteht auch unabhängig von Veränderungen der Sauerstoffkonzentration. Hochproliferative Glioblastomzellen weisen gegenüber gering proliferativen eine deutlich erhöhte Expression von PPP Enzymen bei erniedrigter Expression von Glykolyseenzymen auf. Demgegenüber zeigen migrierende Zellen verglichen mit nicht migrierenden Zellen eine verstärkte Expression von Glykolyseenzymen bei erniedrigten PPP Enzymen. Hieraus folgt, dass offenbar Glykolyse und der PPP intrinsisch mit der dichotomen präferenziellen Aktivierung von Migration versus Proliferation verknüft sind.

2. Glykolyse und der PPP sind direkt mechanistisch bedeutsam für die Regulation der Zellmigration bzw. der Zellproliferation. Durch Herunterregulation der Expression besonders stark hypoxieregulierter Schlüsselenzyme beider Stoffwechselwege (Aldolase C bzw. G6PD) mittels shRNA sowie durch Enzyminhibitoren konnten wir zeigen, dass eine Beeinträchtigung des PPP eine verminderte Proliferation zur Folge hat (teilweise einhergehend mit gesteigerter Migration), wohingegen eine Beeinträchtigung der Glykolyse zu verminderter Migration in vitro führt (teilweise einhergehend mit gesteigerter Proliferation).

3. Die Herunterregulation von G6PD in einer hochaggressiven bzw. hochproliferativen Glioblastomzelllinie führte zu einem verlangsamten Tumorwachstum in einem Maus-Hirntumormodell, wohingegen die Herunterregulation von ALDOC zu beschleunigtem Tumorwachstum führte. Demgegenüber hatte in einem langsam proliferativen aber hochinvasiven Maus-Glioblastommodell keine der beiden Herunterregulationen einen Effekt auf die Gesamttumorausdehnung. Diesen Ergebnissen zufolge könnten vor allem Inhibitoren von G6PD therapeutisch geeignet sein, das rasche Wachstum der Haupttumormasse zu hemmen.

4. Die Hypoxie-induzierte verminderte Expression von Enzymen des PPP bei gesteigerter Expression von Glykolyseenzymen, sowie auch die durch Hypoxie gesteigerte Migration und verminderte Proliferation waren in einem breiten Spektrum untersucher Tumor- und nicht-Tumorzelllinien zu beobachten und sind demnach universelle Phänomene. Hieraus ist zu schließend, dass eine verstärkte Migration von hirneigenen Zellen in Glioblastomen entlang hypoxischer Gradienten vermutlich die gegenseitige Interaktion zwischen Tumor- und Stromazellen fördern kann.

Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass metabolische und funktionelle zelluläre Programme intrinsisch miteinander verknüpft sind und dass die Glykolyse bzw. der PPP kausal mechanistisch in die Regulation von Migration versus Proliferation involviert sind.