GLIOBLASTOM - Anni Hofmann Stiftung

Abschlussbericht über die 1. Förderperiode 2013 - 2015

Herr Prof. Dr. Glass (LMU München) mit dem Thema „Mesenchymale Stammzellen modulieren die Gliom-Progression“

In unserem grundlagenwissenschaftlichen Forschungsprojekt zur Interaktion von Zellen des gesunden Gehirnparenchyms mit malignen Gehirntumoren (Glioblastomen; GBM) haben unsere Zellkulturexperimente eine pathologische Rolle von tumorassoziierten mesenchymalen Stammzellen aufgezeigt. Mesenchymale Stammzellen wurden in vorangegangenen Studien von uns und von anderen Forschungsgruppen als Teil des GBM-Stromas identifiziert. Das sogenannte Tumorstroma rückte in der vergangenen Dekade immer mehr in den Blickpunkt der Erforschung der soliden Tumore, da sich zeigte das Tumore mit einer ganzen Reihe von körpereigenen Zellen interagieren und so einen nahezu "organartigen" Aufbau von Tumoren ermöglichen. Diese komplexe Struktur aus genuinen Tumorzellen und tumorsupportiven Zellen des betroffenen Organs hat wesentlichen Einfluss auf die Therapieresistenz, Expansion und Invasivität bei Neoplasien wie beispielsweise auch dem GBM.

Unter physiologischen Bedingungen tragen die mesenchymalen Stammzellen zum Beispiel zur Koordination von Immun- und Heilungsreaktionen in peripheren Organen bei. Die Rolle der mesenchymalen Stammzellen im Gehirn ist jedoch weitgehend ungeklärt. Unsere Forschungsergebnisse an kultivierten mesenchymalen Stammzellen und GBM-Zellen zeigten zunächst, dass die mesenchymalen Stammzellen lösliche Faktoren und membranäre Vesikel (Mikrovesikel) freisetzen, die distinkte physiologische Reaktionen in Glioblastomzellen determinieren. Die löslichen Faktoren beeinflussen die Viabilität von GBM-Zellen und unterstützen die Tumorzellexpansion vor allem in einem Zellkulturmilieu, in dem die neoplastischen Zellen nährstoffarme Bedingungen vorfinden. Die Mikrovesikel aus den mesenchymalen Stammzellen transportieren Botenmoleküle wie beispielsweise mRNA, die zur veränderten Genexpression in Zellen führt die diese Vesikel aufnehmen. Mittels dieses vesikel-basierten Signaltransduktionsweges nehmen die mesenchymalen Stammzellen Einfluss auf den Differenzierungsstatus und die Adhäsivität von GBM-Zellen. Um die molekularen Grundlagen dieser beiden Signalwege (vermittelt über lösliche Faktoren und Mikrovesikel aus mesenchymalen Stammzellen) aufzuklären haben wir Genexpressionsprofile von GBM-Zellen nach Stimulation mit einzelnen Fraktionen aus dem Zellkulturmedium von mesenchymalen Stammzellen erhoben. Mittels dieser molekularbiologischen Experimente gelang es uns eine Reihe von Genen und epigenetischen Modulatoren in Glioblastomzellen und in Mikrovesikeln aus mesenchymeln Stammzellen zu identifizieren, die für die beobachteten tumormodulierenden Effekte verantwortlich sein können.

Anschließend haben wir unsere neu-identifizierten Kandidatengene mittels molekularbiologischer Verfahren direkt modifiziert und die physiologische und pathologische Rolle einzelner Signalmoleküle bestimmt. Auf Grund dieser Experimente haben wir nun ein wesentlich deutlicheres Bild von den molekularen Grundlagen der tumormodulierenden Eigenschaften der mesenchymalen Stammzellen und können Strategien zur pharmakologischen Inhibition der tumorsupportiven Eigenschaften von mesenchymalen Stammzellen in Glioblastomen etablieren. So haben wir mit unseren in vitro Studien die Grundlagen für eine adjuvante Therapie gegen die tumorbefördernde Rolle einer wichtigen parenchymalen Komponente, nämlich der mesenchymalen Stammzellen, bei Glioblastomen erarbeitet. In unseren aktuellen Experimenten haben wir nun, mittels Förderung durch die Anni-Hofmann-Stiftung, die Möglichkeit erhalten dieses Forschungsfeld auch im in vivo Modell zu bearbeiten und so einen Ansatz zu schaffen, eine neue Behandlungsmethode gegen die pro-tumorigenen mesenchymalen Stammzellen für den klinische Einsatz vorzubereiten.