GLIOBLASTOM - Anni Hofmann Stiftung

Therapeutische Nutzung von T-Zell-Zielstrukturen und TAM-Inhibitoren

- Experimentelle Neurochirurgie, Prof. Christel Herold-Mende -

Immuntherapeutische Behandlungsansätze werden zunehmend auch bei Hirntumoren hinsichtlich ihrer Sicherheit und Wirksamkeit getestet. Dies beruht u.a. darauf, dass sie systemisch wirken und dass sie Tumorzellen spezifischer adressieren können als beispielsweise die herkömmliche Standardtherapie. Zugleich wuchs jedoch die Erkenntnis darüber, dass gegen den Tumor gerichtete Immunantworten in der immunsuppressiven Tumorumgebung häufig abgeschwächt werden. Die genauen Mechanismen sind bislang nur unzureichend verstanden. Daher widmeten wir uns in den ersten beiden Förderperioden durch die Anni Hofmann Stiftung dem Ziel, das Wissen über die Zusammensetzung des immunologischen Milieus im Glioblastom insbesondere während der Tumorprogression und deren Auswirkung auf das Überleben der Patienten zu erweitern. Darüber hinaus beschäftigten wir uns mit der Identifizierung geeigneter Zielstrukturen für zukünftige Immuntherapien, da unser Wissen über solche ebenfalls noch sehr lückenhaft ist, aber eine wesentliche Voraussetzung für den erfolgreichen Einsatz solcher Therapien darstellt. Dabei konnten wir mittels PF2D-IFN-ɣ-ELISpot-Methode immunogene Tumorantigene (TAAs) identifizieren, die sowohl im Primärtumor als auch in der Rezidivsituation exprimiert werden und die hinsichtlich der Erkennung durch T-Zellen eine hohe Tumorspezifität aufweisen (Rapp et al., 2017; Dettling et al., 2018).
In den letzten Jahren wurde jedoch deutlich, dass Tumorzellen durch immune escape-Mechanismen Immunantworten, die sich gegen einzelne TAAs richten, entkommen können und so weiterwachsen können. Daher sollte eine potente Vakzine möglichst viele breit exprimierte und hoch immunogene Antigene enthalten, so dass auch nach Verlust eines oder mehrerer Antigene die Tumor-Kontrolle durch das Immunsystem erhalten bleibt. Aus diesem Grund besteht unser nächstes Ziel darin, unser „Warenhaus“ an TAAs mit einer hohen Tumorspezifität und einer ausgeprägten Expression zu erweitern. Hierfür nutzen wir erneut die PF2D-IFN-ɣ-ELISpot-Methode und analysieren insbesondere Tumore, die eine vergleichsweise hohe T-Zell-Infiltration aufweisen und für die deshalb eine verstärkte Erkennung von immunogenen Tumorantigenen angenommen wird. Nach Testung der Tumor-spezifischen Immunogenität der identifizierten Antigene in gesunden Spendern und unabhängigen GBM-Patienten erfolgt die Charakterisierung der Expressionsstärke auf mRNA- und Proteinebene in Tumor- und Normalgewebeproben, um die Eignung der identifizierten Antigene als Impfstrukturen abschätzen zu können.
Um die Heterogenität unserer TAAs besser einschätzen zu können und um darauf basierend die personalisierte Auswahl geeigneter TAAs im Rahmen einer Immuntherapie zu erleichtern, soll darüber hinaus die gleichzeitige Expression und die Expressionsstärke der von uns identifizierten TAAs mithilfe der single molecular fluorescence in situ hybridization (smFISH)-Analyse untersucht werden.
Aufgrund der hohen Infiltration von Tumor-assoziierten Mikrogliazellen und Makrophagen (TAMs) in GBM-Tumorgewebe sowie deren immunsuppressiver und tumorfördernden Wirkung gewinnt diese Immunzellpopulation als Angriffsziel für eine Glioblastom-Therapie zunehmend an Bedeutung (Rösch et al., 2018). Entsprechend werden derzeit verschiedene Ansätze verfolgt, die unter anderem das Ziel verfolgen, M2-polarisierte TAMs zu hemmen oder sie aber in Richtung des immunförderlichen M1-Phänotyps umzupolarisieren sowie Ansätze, die eine Depletion bzw. mangelnde Differenzierung von TAMs anstreben. Als besonders vielversprechend gelten dabei spezifische Antikörper und auch small molecule inhibitors, die aufgrund ihrer geringen Größe besonders einfach die Blut-Hirn-Schranke passieren können und sich demnach insbesondere für die Therapie von Gehirntumorerkrankungen eignen könnten. Um die durch TAMs verursachte Beeinträchtigung von T-Zellantworten therapeutisch zu adressieren, soll daher eine Serie von zur Verfügung stehenden TAM-Inhibitoren hinsichtlich ihres Einflusses auf T-Zell-Eigenschaften vergleichend evaluiert werden. Die Robustheit dieser Daten soll in einem Patienten-nahen 3D-Modell überprüft werden. Dieses dient abschließend dazu, im Rahmen von Kombinationstherapien zu prüfen, inwieweit die Hemmung von anti-inflammatorischen TAMs zu einem besseren Ansprechen von Immuntherapien führt.