GLIOBLASTOM - Anni Hofmann Stiftung

Identifikation immunsuppressiver Mechanismen im Glioblastom und ihre Evaluation als therapeutische Angriffspunkte

Die Erfolgsfortschritte bei der Behandlung von Glioblastomen in den letzten Jahrzehnten sind gering. Große therapeutische Hoffnungen werden aktuell in immuntherapeutische Strategien gesetzt. Deren Hauptziel ist es, das Immunsystem des Patienten so zu aktivieren, dass eine tumorspezifische T-Zell Immunantwort ausgelöst wird, durch die die Tumorzellen selektiv aufgesucht und zerstört werden. Eine erhebliche Hürde bei immuntherapeutischen Ansätzen ist jedoch, dass Glioblastome und andere Tumore in ihrer Entstehung effektive Mechanismen entwickelt haben, um der T-Zell vermittelten Immunreaktion zu entkommen.

In vorangegangen Arbeiten konnten wir zeigen, dass der Selektiondruck durch das Immunsystem dazu führt, dass humane Glioblastome in einem immunkompetenten Mausmodell eine andere klonale Zusammensetzung besitzen als in einem immundefizienten Mausmodell.

Dieses Ergebnis wirft die Frage auf, ob Klone, die sich im immunkompetenten Modell quantitativ durchsetzen, über eine verstärkte Aktivierung immunsuppressiver Mechanismen verfügen. Eine weitere Frage ist, ob gleichartige oder aber heterogene immunsuppressive Mechanismen in allen dominanten Klonen vorherrschen und ob es kooperative Effekte untereinander gibt. Um diese Fragen zu adressieren, sollen folgende Untersuchungen durchgeführt werden:

  • Es sollen Gene identifiziert werden, die für die Manifestation des immunsuppressiven Tumormikromilieus in Glioblastomen verantwortlich sind. Dabei wird insbesondere zwischen der Gensignatur der Tumorzellen und der der Wirtszellen unterschieden.
  • Die Expression identifizierter immunmodulatorischer Kandidatengene wird an murinem und humanem Tumorgewebe validiert.
  • Es wird die funktionelle Relevanz der Kandidatengene für die Tumor- und T-Zell Interaktion untersucht.
  • Die Wirkung der Behandlung mit einem oder mehreren spezifischen Inhibitoren für ausgewählte Targetmoleküle wird in syngenen Mausmodellen in vivo evaluiert. Dabei erfolgen mechanistische Untersuchungen zur immunologischen Wirkweise der Behandlung.

Ein weiterer wichtiger Mechanismus der Tumor-Immunsuppression ist die Sekretion extrazellulärer Tumorvesikel (tEV). Hierzu gehören Exosomen und Microvesikel, die sich auch im Rahmen einer "Liquid Biopsy" im Blut von Patienten nachweisen lassen und die wichtige "Bio-Informationen" über den Tumor enthalten. EVs können zudem von anderen Zellen aufgenommen werden und den Phänotyp der Empfängerzellen über direkte Rezeptorbindung, Endozytose oder Verschmelzung der Membran mit der Empfängerzellmembran und Freisetzung der eingeschlossenen Moleküle umprogrammieren.

tEVs von Glioblastomen haben nachweislich immunsuppressive Effekte auf T-Zellen und andere Immunzellen, andersherum ist jedoch nichts darüber bekannt, inwiefern das Immunsystem einen Einfluss auf die tEVs hat. Daher sollen folgende Untersuchungen durchgeführt werden:

  •  Es soll untersucht werden, wie aktivierte T-Zellen die Sekretion und den immunsuppressiven Phänotyp von Glioblastom-tEVs beeinflussen.
  • Zudem wird untersucht, ob welche Weise die T-Zellen ein "Immuno-Editing" der Gliom-tEVs bewirken, d.h. ob hierfür ein direkter Kontakt mit T-Zellen erforderlich ist, oder ob dies auch durch Zytokine und/oder EVs der T-Zellen erfolgen kann.

Zusammenfassend werden diese Untersuchungen dazu beitragen, immunsuppressive Mechanismen im Tumormilieu besser zu verstehen und herauszufinden, auf welcher Ebene der interzellulären Kommunikation zwischen Tumorzellen und Immunzellen sich therapeutische Ansatzpunkte bieten können.