GLIOBLASTOM - Anni Hofmann Stiftung

Neue Perizyten in Tumorblutgefäßen stammen aus einem bislang unbekannten Perizytenvorläufer-Zelltyp

Projekt-Synopse:
In unserem aktuellen Forschungsprojekt können wir zeigen, dass  Perizytenvorläuferzellen stark zur Neoangiogenese bei Glioblastomen (GBM) beitragen. Unter physiologischen Voraussetzungen kontrollieren Perizyten die Stabilität der Blutgefäße des ZNS und steuern die Blut-Hirn-Schranke. Perizyten sind eng mit Endothelien assoziiert und können mittels bestimmter Markerproteine identifiziert werden. Die tumorbedingte Neo-Angiogenese macht die Neubildung von Perizyten erforderlich. Wie neue Perizyten in ZNS-Neoplasmen gebildet werden ist aber unbekannt. In unseren Studien beobachteten wir, dass neue, reife Perizyten in GBM größtenteils von einem bislang nicht charakterisierten Vorläufer-Zelltyp stammen. Diese Vorläuferzellen sind Perizytenmarker-negativ, nicht mit den Endothelien assoziiert Zellen und nicht-hämatopoetischen Ursprungs. Gezielte Ablation der Perizytenvorläuferzellen in Hirntumormodellen in vivo zeigte, dass dieser Zelltyp eine wichtige Funktion bei der Tumorexpansion einnimmt. In unserem aktuellen, von der Anni-Hofmann-Stiftung geförderten, Projekt untersuchen wir, wie Perizytenvorläuferzellen die vaskuläre Plastizität steuern und wie wir diesen Zelltyp als target neuer Therapieformen beim GBM nutzen können.

 

Projektbeschreibung:
Maligne Gliome, wie die Glioblastome (GBM), sind behandlungsrefraktäre, invasive und stark vaskularisierte Tumore1. Das "The Cancer Genome Atlas" (TCGA) Projekt2 und Forschungskonsortien aus der Neuropathologie3 haben eine große Anzahl von GBM systematisch genetisch untersucht und dabei neue Stratifikationskriterien definiert, die prognostische und therapeutische Bedeutung gewinnen können. Der TCGA-Datensatz zeigt, dass sich GBM in bestimmte Subtypen untergliedern lassen, die sich hinsichtlich Ihrer Mutationen und Signaltransduktionswege unterscheiden2,4. Die am häufigsten definierten genetischen Unterklassen für IDHwt GBM werden als proneural, klassisch oder mesenchymal bezeichnet. Der mesenchymale Subtyp ist mit hoher Resistenz gegenüber Bestrahlungstherapien assoziiert5, während der proneurale Subtyp für sensitiv für antiangiogenetische Therapien zu sein scheint6. Die genetischen Subtypen geben eine mögliche Erklärung für die große interindividuelle Heterogenität von GBM-Patienten und liefern (relativ breite) Kriterien für die Patientenstratifizierung. Die geringe Anzahl erfolgreicher GBM-Studien7,8 (in denen Stratifizierungsschemata angewendet wurden) und die große Anzahl fehlgeschlagener klinischer Studien (für die prädiktive Marker nicht verfügbar waren, siehe z.B. Jue et al.9) deuten darauf hin, dass eine Stratifizierung von Patienten (also eine Identifikation von Individuen die voraussichtlich von der Therapie profitieren können) eine wichtige Voraussetzung für die Behandlungsplanung in der Neuroonkologie ist. Da anti-angiogenetische Behandlungen nach neurochirurgischer Tumorresektion beginnt, ist es zunächst wichtig die Bedeutung antiangiogenetischer Strategien zur Verhinderung eines Tumorrezidivs zu erforschen. Ein weiterer zentraler Aspekt für die Etablierung effizienter anti-angiogener Konzepte ist die Etablierung neuer Zielstrukturen zur Reduktion der GBM-Vaskularisation.
Wir identifizierten den Prozess der Perizytenbildung und -expansion als ausgezeichnetes therapeutisches Ziel für die Anti-Angiogenese beim GBM. Perizyten sind ein wichtiger Bestandteil der neurovaskulären Einheit und regulieren die Architektur, Plastizität, Permeabilität sowie den Tonus der Gehirnkapillaren10. Bisher wurde postuliert, dass reife Perizyten des adulten Gehirn neue Perizyten erzeugen können, was allerdings nicht bewiesen werden konnte. Andere Forschungsgruppen haben gezeigt, dass Progenitorzellen aus dem hämatopoetischen System zur Neubildung von Perizyten im ischämischen11 oder neoplastischen Gehirn beitragen12-15. Die Aufklärung der Mechanismen zur Bildung neuer Perizyten ist von erheblichem neurowissenschaftlichem und klinischem Interesse.   Ein Verfahren zur Modulation der Anzahl und der Differenzierungszustände von Perizyten des ZNS würde sich sehr gut zur Therapie verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen15,16 und zur Therapie von Gehirntumoren17,18 eignen.
Perizyten werden durch ihre enge anatomische Assoziation mit Endothelzellen und durch die Expression einer Reihe von Markerproteinen, einschließlich „platelet derived growth factor-beta“ (PDGFR-B), Desmin, Neural / Glia-Antigen-2 (NG2)10,19 oder CD14620 definiert. Mittels neuer transgener Modelle konnten wir zeigen, dass neue Perizyten in GBM aus Perizytenvorläuferzellen hervorgehen. Diese Vorläufer unterscheiden sich im frühen Tumorstadium sehr stark von reifen Perizyten, da sie weder die Marker noch die Morphologie der reifen Perizyten besitzen. Allerdings bringen die Perizytenvorläuferzellen die überwiegende Mehrheit der neuen, reifen Perizyten hervor, die im fortgeschrittenen Stadium des Tumorwachstums an den Tumorgefäßen liegen. Unsere Daten aus genetischen und phänotypischen Studien über diese Vorläuferzellen legen den Schluss nahe, dass eine zuvor nicht identifizierte Perizyten-Vorläuferzellpopulation stark zur Tumorangiogenese beiträgt und ein neues Ziel für antiangiogenetische Therapien beim GBM bildet. In unserem von der Anni-Hofmann-Stiftung geförderten Projekt werden wir die folgenden Punkte untersuchen: 1. Ist die Beteiligung von Perizytenvorläuferzellen an der GBM-Angiogenese ein allgemeines oder ein GBM Subtyp-spezifisches Phänomen (sollte dieser angiogene Mechanismus auf bestimmte Subtypen des GBM beschränkt sein, so würden wir für zukünftige therapeutische Ansätze auch entsprechende Stratifizierungsmarker identifizieren); 2. Ist die Perizyten-Vorläufer-vermittelte Neoangiogenese für die Bildung von Tumorrezidiven relevant? 3. Lassen sich Perizytenvorläuferzellen in humanen GBM identifizieren?

Referenzen

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2    Verhaak, R. G. et al. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell 17, 98-110, doi:10.1016/j.ccr.2009.12.020 (2010).
3    Aldape, K., Zadeh, G., Mansouri, S., Reifenberger, G. & von Deimling, A. Glioblastoma: pathology, molecular mechanisms and markers. Acta neuropathologica 129, 829-848, doi:10.1007/s00401-015-1432-1 (2015).
4    Brennan, C. W. et al. The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell 155, 462-477, doi:10.1016/j.cell.2013.09.034 (2013).
5    Bhat, K. P. et al. Mesenchymal differentiation mediated by NF-kappaB promotes radiation resistance in glioblastoma. Cancer Cell 24, 331-346, doi:10.1016/j.ccr.2013.08.001 (2013).
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8    Stupp, R. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. The New England journal of medicine 352, 987-996, doi:10.1056/NEJMoa043330 (2005).
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