GLIOBLASTOM - Anni Hofmann Stiftung

Die ambivalente Funktion mesenchymaler Stammzellen in Glioblastomen: Etablierung neuer GBM-Therapieformen.

Prof. Dr. Rainer Glaß, Leiter der Neurochirurgischen Forschung, Klinik für Neurochirurgie, Klinikum der Universität München, Marchioninistr. 15, 81377 München. Email: rainer.glass@med.uni-muenchen.de 

Bereichtszeitraum: 1 / 2016 until 12 / 2016

Glioblastome (GBM) werden multimodal mittels Chirurgie, Bestrahlung und Chemotherapie behandelt. Dennoch ist die mittlere Überlebensrate beim GBM sehr unbefriedigend, da diese Tumore fast immer ein Rezidiv generieren. Rezidivierende GBM entstehen häufig in einem an die Resektionskavität angrenzenden Bereich was darauf hindeuten kann das eine Subpopulation von GBM-Zellen der Resektion entgeht und die Fähigkeit hat den weiteren Therapien (wie Bestrahlung oder Applikation des Chemotherapeutikums Temozolomid) zu widerstehen. In unserem aktuellen präklinischen Forschungsprojekt untersuchen wir die Mechanismen, die es den GBM-Zellen ermöglichen Resistenzen gegen die multi-modale Behandlung aufzubauen. Die große Unterstützung durch die Anni-Hofmann-Stiftung sowie der regelmäßige intellektuelle Austausch mit unseren Partnern in der Anni-Hofmann-Stiftung ermöglichten es uns, diese wichtige klinische Fragestellung anzugehen. Insbesondere beobachteten wir in unserem Forschungsprojekt, dass Zellen der Hirntumor-Mikroumgebung eine grundlegende Tumor-unterstützende Rolle spielen. Wir beobachteten, dass gewebseigene Stammzellen namens "mesenchymale Stammzellen" (MSC), die eine Rolle bei der Gewebsregeneration und bei Heilungsprozessen spielen, eine wichtige Funktion bei der therapeutischen Resistenz von GBM wahrnehmen. Zunächst hatten wir festgestellt, dass MSC sowohl Tumor-unterstützende als auch Tumor-suppressive Eigenschaften haben können - wenn sie Blutserum ausgesetzt sind oder sich in einer blutserumfreien Umgebung befinden. Dies steht mit der physiologischen Rolle von MSC im Einklang, die z.B. bei Verletzungen aktiviert und werden und dann im einen Wundheilungsprozess unterstützen. Die Daten aus unserem Labor (und auch von anderen Wissenschaftlern) zeigen das MSC über die Blutbahn zum GBM gelangen, wo sie dann Blut-Serum-freien Milieu eine Gewebs-regenerative / -unterstützende Funktionen ausüben, was zum gesteigerten GBM-Wachstum und vermehrter Invasion und Chemo-Resistenz führt. Um an diesem Prozess therapeutisch eingreifen zu können, haben wir die Signaltransduktionskette zwischen MSC und GBM erforscht und herausgefunden, dass MSC-sekretierte Membranvesikel (sogenannte Exosomen) die protumorigene Wirkung vermitteln. Die MSC-sekretierten Exosomen beinhalten genetische Informationen (Boten-RNA) für die Expression von Signalmolekülen, diese Exosomen werden dann durch GBM internalisiert und die genetische Information (die von MSC stammt) wird durch GBM exprimiert. Dieser Signalweg fördert die GBM-Zellinvasion und kann pharmakologisch blockiert werden. Allerdings haben wir auch beobachtet, dass MSC ihre pathologische Wirkung vornehmlich in einer GBM-Rezidivsituation vermitteln, wenn eine kleine Anzahl von GBM-Zellen durch tumorassoziierte MSC moduliert wird (wodurch die Rezidivierung befördert wird). Diese Situation konnte jedoch bislang nicht in präklinischen Modellen nachgeahmt und untersucht werden. Mit Unterstützung durch die Anni-Hofmann-Stiftung erarbeiten wir nun ein präklinisches Modell zu Studien am GBM-Rezidiv. In unserem letzten Treffen mit dem Vorstand der Anni-Hofmann-Stiftung konnten wir erste Aspekte dieses Modells vorstellen, dass uns und anderen in der Zukunft helfen wird neue klinische Ansätze zur Unterdrückung der Rezidivierung beim GBM zu finden.