GLIOBLASTOM - Anni Hofmann Stiftung

Sitzung am 16. Mai 2014 - Herr Prof. Dr. Glass

1. Herr Prof. Dr. Glass (LMU München) mit dem Thema "Glioma-associated mesenchymal stem cells indicate new avenues for brain tumor therapy"
"Die ambivalente mesenchymaler Stammzellen in Gliomen: Ansatzpunkt für neue Therapien"

Die Resistenz der malignen Gehirntumore (Gliome) gegen die klinisch etablierten Therapieverfahren wird zum großen Teil durch das Tumor-Parenchym vermittelt. Unsere Forschergruppe und auch andere Wissenschaftler konnten zeigen, dass mesenchymale Stammzellen (MSCs) eine pathologisch wichtige parenchymale Komponente von Gliomen sind. Wie die MSCs Einfluss auf den Gliomprogress nehmen ist derzeit unklar. Unsere Pilot-Studien zeigten, dass MSCs die Viabilität von Gliomzellen deutlich beeinflussen und daher den Krankheitsverlauf (z.B. unter Therapie) mitbestimmen können. Insbesondere beobachteten wir, dass die jeweiligen Zellkulturbedingungen (unter denen die Interaktion von MSCs mit Gliomen untersucht wurde) die physiologische Rolle der MSCs im Gliom bestimmte (als entweder pro- oder anti-tumorigene Komponente). Es ist ein zentrales Ziel unserer aktuellen Studie, die molekularen Faktoren für die pro- und anti-tumorigenen Effekte der MSCs in Gliomen zu ermitteln - sokönnen wir die endogenen parakrine Tumorsuppressoren für neue Gliomtherapien einsetzen oder der MSC-sekretierte pro-tumorigene Faktoren als Ziel für neueAdjuvantien bei der Tumortherapie nutzen.
 
Derzeit haben wir eine große Anzahl physiologischer Daten für die "work-packages-1 and -2" unseres Antrags gesammelt - wie in der zeitlichen Planung für dieses Projekt angekündigt. Wie in unseren Förderantrag skizziert haben wir sensitive und reproduzierbare Assays durchgeführt, um die Viabilität von Gliomzellen (in vitro) nach Stimulationmit MSC-konditionierten Medien (MSC-CM) unter restriktiven experimentellen Bedingungen zu quantifizieren. Hierzu haben wir 5 primäre humanen GBM Kulturen in 4 bis 6unabhängigen Experimenten (pro Primärkultur) mit MSC-CM stimuliert. Wie in unserer Pilotstudie beschrieben (siehe Antrag) haben wir festgestellt, dass MSCs zelluläre Viabilität der Gliome fördern und somit ein wichtiges therapeutisches Ziel beim GBM sind.

Ähnliche Experimente haben wir mit Gliom-Kulturen von transgenen Mausmodellen (zwei verschiedene Linien in 3 bzw. 4 unabhängigen Versuchen) durchgeführt und so zusätzliche Informationen über die physiologische Bedeutung von Tumor-assoziierten MSCs in verschiedenen genetischen GBM Subtypen erhalten. Hier fiel uns auf, dass der Tumor-fördernde Aktivität von MSCs mit einzelnen GBMSubtypen assoziiert ist und das MSCs nicht ganz allgemein pro-tumorigene Eigenschaften haben. Dies sind wichtige Informationen für die Stratifizierung von Patienten, die vonMSC-gerichtet Adjuvans Behandlungen profitieren können. Wir haben Zeitverlaufs-Experimente zur Bestimmung der MSC-vermittelten pro-pathologischen Prozesseabgeschlossen und gleichzeitig Zellmaterial für genomweite Expressionsanalysen mittels Microarray gesammelt (n = 4). Das Zellmaterial hat nun erfolgreich alle Qualitätskontrollen für die genetischen Studien durchlaufen und wird mit unseren Array-Chips hybridisiert. Um die irrelevanten background-Daten, die normalerweise in großen Mengen bei Expressionsanalysen anfallen, zu filtern werden unsere Datensätzen gegen nicht responsive GBM Kulturen gefiltert (n = 2). Zusätzlich haben wir eine Reihe von Daten, die zeigen, dass MSC-sekretierte pro-tumorigene Faktoren Spezies übergreifende Wirkung entfalten, was die Robustheit dieses effekts unterstreicht (n = 4). Als nächstes werden wir unsere Proben (aus der Array-Studie) durch zusätzliche Techniken (z. B. quantitative-PCR) validiert.
 
In unserem Gemeinschaftsprojekt mit Prof. Christel Herold-Mende und Prof. Katrin Lamszus haben wir kürzlich wertvolles Material erhalten (rezidivierendes GBM von CHM)und werden hiermit nun die Bedeutung der Tumor-assoziierten MSCs für diese Tumore überprüfen. Insgesamt liegen wir mit der Bearbeitung unserer experimentellen Aufgabenstellungen sehr gut in unserem Projektplan und haben zusätzlich neue und unvorhergesehene Erkenntnisse über die pathologische Rolle der MSCs im Gliom gewonnen.
 
Unserer Ansicht nach rechtfertigt der aktuelle Stand unserer Arbeiten die großzügige Förderung durch die Anni Hoffmann Stiftung und wir freuen uns auf eine weitere erfolgreiche Zusammenarbeit.